揭開巴甫洛夫留下的百年之謎

　　我科學家發現五羥色胺調節學習記憶的機理

　　光明日報北京2月20日電（記者晉浩天）北京大學/深圳灣實驗室李毓龍團隊日前在《神經元》期刊在線發表題為《局部五羥色胺雙向調節巴甫洛夫式學習記憶的一致性時間窗口》的研究成果，以經典的果蠅嗅覺學習記憶為范式，結合實驗室開發的多種神經遞質熒光探針，發現五羥色胺雙向調節學習記憶的“一致性時間窗口”的新機理，并進一步解析了五羥色胺對突觸可塑性的調節及其發揮功能的負反饋神經環路。

　　為了在瞬息萬變的自然界中獲得盡可能多的生存、繁衍機會，動物進化出了關聯學習記憶的能力。最經典的關聯學習記憶范式莫過于1904年諾獎得主、俄國科學家伊萬·巴甫洛夫對狗進行的“鈴聲-食物”關聯學習訓練。巴甫洛夫發現，經過關聯訓練的狗聽到鈴聲即可預判食物的到來，從而提前分泌唾液。他敏銳地注意到“時間”對于訓練效果的重要性：如果鈴聲響起一個小時后喂食，狗不能學會兩者之間的聯系；只有當鈴聲和食物同時出現，狗才能夠學會二者之間的關聯。在真實情況中，鈴聲和食物之間并不是分秒不差地同時出現，而是有一定的時間間隔，研究者把能夠有效關聯中性條件刺激和懲罰性或獎賞性非條件刺激的最大時間間隔稱為“一致性時間窗口”。遺憾的是，雖然巴甫洛夫首次觀察并且記錄下了這一現象，但是他并不清楚隱藏在其背后的生物學機理。

　　在果蠅嗅覺學習記憶范式中，果蠅在“氣味-電擊”訓練后會對特定氣味形成恐懼記憶。在此次研究中，團隊成員利用T-迷宮裝置復現了這個經典實驗，通過系統性改變時間間隔，測得果蠅的“一致性時間窗口”為16.9秒。當通過遺傳學手段降低五羥色胺水平時，對應“一致性時間窗口”縮短。與之相反，通過抗抑郁藥增加五羥色胺水平時，能夠相應地延長時間窗口。由此，研究人員發現“一致性時間窗口”的長短并非固定不變，而是大腦中一個能夠被五羥色胺水平雙向調節的動態變量。

　　學習記憶的本質是突觸可塑性變化。經典的電生理研究表明，嗅覺學習記憶形成伴隨著蘑菇體中肯亞神經元和蘑菇體輸出神經元之間的突觸抑制現象。團隊成員利用該實驗室開發的乙酰膽堿探針復現了這一研究結果，在此基礎上發現“氣味-電擊”的時間間隔延長會導致可塑性變化消失，測量得到的“一致性時間窗口”為14.8秒，與行為學上16.9秒的數據極為相近。更重要的是，人為降低或者升高五羥色胺水平同樣能改變時間窗口長短，表明五羥色胺是通過調節突觸可塑性，從而最終影響了學習行為。

　　此外，這項研究工作圍繞巴甫洛夫學習記憶范式中重要的“時間一致性”問題，發現了一個完整的神經環路模型，揭示了神經遞質五羥色胺調節“時間一致性”的特殊角色，動物利用這一計時機制判斷不同事件之間的因果關系。該研究有助于理解神經疾病導致學習記憶障礙的病理機制，為藥物干預患者的時間認知障礙提供新的見解。