如何“玩轉”一個直徑僅五六微米的高分子微球，讓它抓取血液中的疾病標志物，提升體外診斷技術的水平？上海交通大學材料科學與工程學院教授李萬萬團隊針對這一難題探索了18年。

　　液態生物芯片是新型的高通量、多指標生物芯片技術，被我國列入“十三五”國家科技創新規劃中須重點突破的體外診斷技術。作為液態生物芯片的技術“核芯”，熒光微球的制備以及相應的信號解析技術長期被國外壟斷，其技術壁壘高、制造難度大，是體外診斷領域典型的“卡脖子”問題。

　　“以前，除了購買進口液態芯片檢測設備，連檢測試劑中的熒光微球都要按個數進行購買，3-4毫克試劑的價格約5000元。”李萬萬說。如今，他的團隊實現了從量子點熒光微球、檢測分析儀到配套檢驗試劑的完整全鏈條技術突破，成功創建了具有自主知識產權的量子點液態生物芯片技術平臺。

　　“一滴血”即能檢測數十種疾病

　　李萬萬對中青報·中青網記者說，液態生物芯片對核酸和蛋白類標志物均適用，其檢測通量大、檢測靈敏度高，50-100微升的血液即可同時分析單管樣本中的數十種目標物，檢測效率顯著提升，研發成本降低至十分之一。

　　“熒光編碼的微球，就像顏色各異的發光小球，我們在每個小球上鏈接不同的特異性抗體，把這些小球投入血液樣本中‘抓取’疾病標志物，再通過機器解析，就能回答‘有沒有’和‘有多少’的問題，從而幫助醫生診斷。”李萬萬說。

　　李萬萬團隊在國際上率先提出量子點熒光編碼微球的膜乳化法制備策略。其中，量子點是2023年獲得諾貝爾化學獎的明星發光材料，其光學調節能力強，發光顏色純、效率高，可顯著提升熒光微球的編碼能力，獲得超過100種的編碼信號；同時，通過膜乳化制備策略得到的熒光微球，粒徑均一、可控，表面可連接多種生物分子，為高通量的多指標檢測奠定堅實基礎。

　　花10年時間“馴服”光

　　十八年磨一劍。其間，李萬萬團隊用了十年的時間研究怎樣“馴服”光。

　　“量子點熒光編碼微球的技術難點，在于微球表面生物試劑的偶聯和微球內部量子點的負載。我們在研發過程中，控制量子點的摻雜劑量、微球尺寸和熒光穩定性是技術成功的關鍵。”李萬萬說。

　　從理論上來講，通過紅、綠、藍三種光的三原色，排列組合出上百種代表不同疾病標志物的發光材料不難。然而，由于不同顏色發光材料之間的光譜重疊，會出現嚴重的能量轉移，并不會產生“1+1=2”的效果，使得編碼微球的熒光信號無法預測。

　　因此，李萬萬團隊通過迭代實驗，使用量子點作為編碼元素，對發光材料的結構進行改變，從而切斷了不同顏色之間的能量轉移通道。

　　“讓量子點‘聽話’地進入微球，并長期穩定地居住——這是另外一個難點。”李萬萬說，位于微球內部的量子點，就是它的“身份證”，代表不同的疾病標志物，當血液樣本通過檢測儀器的時候，激光束會照射在每個微球上并發生反應，量子點能反映出樣本是否有該種疾病標志物，而微球表面的熒光材料則能反映該標志物的強弱。

　　科研成果與轉化落地的距離

　　經歷了從“0”到“1”的科研階段，李萬萬團隊也發展壯大到如今的100多人。

　　“2016年前后，我們已經基本掌握了該技術的原理，但是當科研成果真正轉化落地時，我們發現理論和實踐之間還是有很大差距的。”李萬萬說。

　　這條科研成果轉化之路，他們摸索了近8年。

　　該團隊聯合浙江東方基因公司，成立了“東方基因—上海交大體外診斷新材料與技術研發中心”，自主研發出目前國際上唯一采用單激光技術的全自動液態生物芯片系統。該系統具有體積小、全自動、通量高等優點。目前，系列檢測儀和配套檢測試劑盒，已經獲得歐盟CE認證和中國NMPA醫療器械注冊證15項。

　　出生于1995年的劉心怡，是李萬萬團隊的博士后。2018年，她第一次去東方基因位于浙江省安吉縣的工廠時，就被車間內大型標準化生產的場景所震撼：“原來我們在實驗室里搗鼓出來的小試紙，進入規模化的生產車間之后還有著如此精密的流程。正是通過和一線技術人員的溝通，才知道他們實操過程中的關注點，這是我從文獻或實驗室無法獲知的。”

　　劉心怡說，當實驗室小規模的制備，放大到公斤級甚至更高級別的生產規模，會遇到很多難題，“比如你不能要求所有的車間工人的操作精度都像實驗室的研究人員一樣高”。

　　“搞科研追求的是‘個性’，而轉化落地生產更需要‘共性’。”李萬萬認為，材料學是應用型學科，能夠以成果為導向、讓材料真正為人所用才是科研的意義和自己堅持下去的動力。

　　在實驗室和工廠的往返之間，劉心怡也找到了科研和實踐之間的平衡點。“當我們做成果轉化的時候會遇到一些具體的科學問題，這些問題背后的機制或它延伸出來的創新應用，能給我科研的靈感和方向。”

　　2023年10月的一天，李萬萬一改往常嚴肅的表情，高興地拿回一摞醫療器械注冊證。“也就是那一天，我心里的一塊石頭終于落地了！我們這么多年的努力終于有了收獲。”劉心怡說。

　　她同時表示，這塊石頭是他們科研轉化道路上的一塊基石，以后還有更長遠的路要走。

　　中青報·中青網記者 王一迪 來源：中國青年報