■記者 溫才妃

　　一個普通人做一次血液全蛋白質組的質譜檢測，能獲得哪些有意義或有趣的信息？誰會成為蛋白組領域的23andMe（DNA鑒定公司）？

　　去年7月，當人類蛋白質組98.5%的蛋白質結構被AlphaFold算法破譯時，就有不少網友在知乎提出了這一問題。還有一些投資者干脆直接詢問上市公司，是否有涉及人工智能（AI）在生命科學領域的發展計劃和技術儲備。

　　雖然蛋白質組學研究并非新鮮概念，但隨著AI技術的突破，蛋白質組學相關應用開發與市場化正在快速發酵。

　　今年年初，人工智能蛋白質組診斷服務提供商西湖歐米（杭州）生物科技有限公司宣布完成數億元Pre-A輪融資。他們開發的用于甲狀腺結節診斷的臨床實驗室自建項目（LDT）產品，也問世在即。

　　蛋白質組學+AI，會不會是下一個市場焦點？

　　新算法重塑蛋白質組學

　　有人調侃，蛋白質組學概念之所以在二級市場遇冷，首要原因是人們并不清楚它究竟是什么。

　　但其實，它是開啟精準醫療的鑰匙。

　　電影《我不是藥神》中的神藥“格列衛”，其靶點就是一個融合蛋白，通過藥物小分子抑制融合蛋白，最終控制慢性髓性白血病的發展。換句話說，誰更“懂”蛋白質，誰就能找到那把破解重大疾病、研發新藥的鑰匙。

　　然而，“傳統的蛋白質組學分析技術和方法，并不完全適合用來研究蛋白質系統，所缺乏的是對蛋白質進行定量數據積累的過程，而且沒有一個合適的算法。”西湖大學特聘研究員、西湖歐米創始人郭天南說。

　　AlphaFold的出現讓科學界看到了曙光。

　　2021年7月，人工智能公司DeepMind和歐洲生物信息研究所合作，發布由AlphaFold預測的蛋白結構數據庫，完成了人類蛋白質組98.5%的蛋白質結構預測。這被認為是本世紀最重要的科學突破之一。

　　隨后，DeepMind在《自然》公布了AlphaFold2的源代碼。AlphaFold2可在幾分鐘內破譯一般蛋白質的三維結構，還能預測一個由2180個氨基酸相連的大蛋白質結構。

　　“在Alphafold2之前，AI技術一直沒有真正進入微觀的生命世界。但實際上，AI技術之于微觀生命世界不僅是一個必要條件，也是一個充分條件。”郭天南說。

　　如果沒有AI技術，人類的理解力不可能弄清如此多的蛋白質動態，因為它實在太復雜了。“基因相對穩定，一個人一輩子做一次基因測序就夠了，但蛋白質無時無刻不在發生變化，一場感冒都會改變很多細胞、蛋白質。而精準醫學就是根據病人當前的情況，給他提供最合適的診斷和治療方法。有了蛋白質組學+AI，精準醫學將會提高到另一個層面。”郭天南說。

　　AI助力催生精準醫療

　　十幾年前，郭天南在武漢協和醫院血液科學習、工作。他清楚地記得，一盒格列衛30多萬元，科室把它買下來，一顆一顆賣給病人。后來，他遠赴瑞士蘇黎世聯邦理工學院，師從蛋白質組學領域的開拓者之一Ruedi Aebersold。

　　2017年歸國后，他把高通量質譜技術帶到了西湖大學實驗室。簡而言之，這項技術就是給數以萬計的蛋白質“測體重”，通過精確到小數點后30位，去辨別A君、B君。要知道在微觀世界，蛋白質始終處于變化之中，尚無任何技術可以通過分子表面特征去做識別。而高通量質譜技術則可以給蛋白質的運動“拍電影”，當藥物進入細胞后，記錄蛋白質變化所產生的大數據。

　　“質譜用于記錄分子量，高通量則要求快，從中推斷出它是什么樣的蛋白質、有多少量。”郭天南告訴《中國科學報》。

　　精準醫療主要涉及診斷與治療兩方面，西湖歐米在這兩方面均有布局。

　　甲狀腺結節是人群中的高發病，有30%的甲狀腺結節無法識別惡性、良性，很多病人在心理壓力之下挨了不必要的一刀，而失去甲狀腺的病人須終身服藥。西湖歐米將蛋白質組結合AI技術開發出的LDT產品，能夠讓這30%的病人中的絕大部分避免挨刀。

　　郭天南還有一個“小目標”，就是通過研發成本降至1/10的LDT產品，讓其成為物美價廉的診斷方法。

　　而更讓科學家與市場興奮的是，AI也賦予制藥更多想象空間。與國內不同，國外制藥公司非常重視開發新的藥物靶點，目前已發現的藥物靶點約有500個，而約40%的藥物是以G蛋白偶聯受體為靶點發現和設計的。

　　在AI制藥中，高通量質譜技術是公認的實際使用中最有效的測量選擇。在郭天南看來，至少可以在兩方面入手：產生與制藥相關的蛋白質數據，聯合AI模型，建立比藥物篩選更有效的新方法，促進新藥研發；建立一個基于蛋白質、大數據和AI技術的新藥物生產與質控流程，找到最佳藥物生產方法。

　　目前，他正在同多個國際制藥公司合作開發藥物靶點，并配合醫院、藥廠開展相關制藥工作。

　　想象空間可能更大

　　對比二級市場尚未“顯山露水”，近年來，蛋白質組學在一級市場迎來了它的“小陽春”。

　　2020年，蛋白質工程服務商拜譜生物宣布完成千萬級Pre-A輪融資；蛋白質組學技術服務及產品銷售商中科新生命宣布完成2億元A輪融資；蛋白質組學技術開發及應用商景杰生物宣布完成5.3億元人民幣的B輪融資。

　　郭天南所在的西湖歐米于1月13日宣布完成數億元Pre-A輪融資。該輪融資由倚鋒資本和高瓴創投共同領投，高榕資本、冪方資本和西湖科創投跟投。去年西湖歐米已完成了天使輪和天使+輪融資。

　　如今，蛋白質組學方法被應用于腎癌、肝癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等癌癥的臨床研究和診治。科學家們紛紛表示，蛋白質組學驅動的精準醫學（PDPM）新時代已經到來。

　　高榕資本執行董事樂貝林告訴《中國科學報》，用蛋白質做診斷、藥物抗體開發以及蛋白原料的公司此前受到資本青睞，它們分別代表了蛋白質在終端及原料中間體的應用。與此同時，布局蛋白質產業上游端，比如全新發現的大數據端蛋白質組，近年來也備受關注。

　　“以往，蛋白質組在樣本大小、類型以及單位樣本所產生的數據量上有所限制。因此，我們更青睞在基礎數據方法學上有創新和獨到的技術，并能產生高質量數據的公司。”樂貝林說。

　　掌握基礎方法學最核心的技術，可實現極小微量樣本蛋白質組的分析，擁有多樣化的臨床樣本處理能力、獨到的數據分析解讀能力，以及醫學背景出身的郭天南是公司很好的“翻譯官”……這些都是西湖歐米被資本方看中的原因。

　　從人類基因組計劃啟動到最近十年，境內外涌現了一批上市公司，如華大基因、腫瘤NGS公司GRAIL、蛋白質組學公司SEER。“蛋白質組學理論上可以復制基因組在診斷上的路線，甚至走得更加深入。進一步看，蛋白質組學的應用從診斷邁向治療，想象空間可能更大。”樂貝林說，這也是對郭天南在該階段嘗試AI制藥的信心和期待所在。

　　能否步入深水區，發現有代表性的藥物靶點，并把它做成全新的藥物，是科學家孜孜以求的目標。如中國科學院院士、軍事醫學科學院院長賀福初在肝癌方向發現了很好的靶點，并在靶點上進行了藥物篩選。“下一步，蛋白質組學的技術積累能否在藥物的創新性研發上有所突破，我們拭目以待。”樂貝林說。

　　如果將視野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白質與生活中的慢病、代謝類疾病也有緊密關系。與蛋白質組學相結合的藥物、食品、保健品等終端產品，均未來可期。

　　《中國科學報》 (2022-03-14 第4版 科創)